新春伊始,我院梅志刚、葛金文教授团队连续在国际知名专业期刊《Ageing Research Reviews》(IF=12.5,Top刊),《Free Radical Biology and Medicine》(IF=7.1,Top刊),《MedComm》(IF=10.7)上分别发表题为“Lactylation modification in cardio-cerebral diseases: A state-of-the-art review”,和“Naotaifang formula regulates Drp1-induced remodeling of mitochondrial dynamics following cerebral ischemia-reperfusion injury”,以及“SIRT1 alleviates mitochondrial fission and necroptosis in cerebral ischemia/reperfusion injury via SIRT1-RIP1 signaling pathway”的系列论文(见图1),系统追踪了乳酸代谢及乳酸化修饰在心脑疾病病理演进中的作用及其靶向调控进展;阐明了Drp1依赖的线粒体动力学稳态失衡是脑缺血再灌注损伤(CIRI)中的关键机制,证实了创新中药脑泰方凭借调控Drp1介导的线粒体动力学稳态,发挥出显著的神经保护作用;探究了SIRT1-RIP1通路参与CIRI中细胞坏死性凋亡与线粒体分裂间串话机制,揭示了经典名方散偏汤可能通过激活SIRT1相关信号通路而发挥抗CIRI的作用。
图1.梅志刚、葛金文教授团队新近发表的系列高水平论文首页
近年来代谢重编程研究表明,乳酸代谢紊乱与心脑疾病进展呈显著正相关。作为乳酸代谢产物的关键调控形式,赖氨酸乳酸化(Kla)通过酶促或非酶促方式特异性地将乳酰基团共价结合到赖氨酸残基上,进而调节相关蛋白质功能,Kla已成为新陈代谢和信号传导之间的重要环节,影响着各种生理和病理过程。该团队系统综述了Kla的主要类型及其相关修饰酶,探讨了其在心脑疾病主要病理环节中的作用机制,并对其临床应用前景进行了展望,为以乳酸化修饰为靶标的心脑疾病防治提供了新思路(见图2)。
图2.心脑疾病中乳酸化修饰的病理机制研究进展
缺血性中风是一种高发病率、高死亡率、高致残率及高负担性疾病,药物溶栓或机械取栓治疗后引起的继发脑缺血再灌注损伤(CIRI)是影响患者神经康复的关键瓶颈问题,其病理环节复杂,病理机制尚不明晰。梅志刚、葛金文教授团队近年来聚焦“线粒体质量控制体系失衡”与“细胞程序性死亡”在中风及脑小血管病的病理角色,及中药复方的药理作用机制,相关研究取得了系列原创性成果(见:https://www.researchgate.net/profile/Mei-Zhigang)。
团队从动物和细胞水平揭示了线粒体结构、动力学及其功能在CIRI病理过程中的变化。研究表明,过表达线粒体分裂蛋白Drp1显著抑制线粒体融合并激活分裂,加剧CIRI,而沉默Drp1则改善线粒体动力学失衡,挽救受损神经元。脑泰方是由经典益气活血名方“补阳还五汤”加减化裁而成,临床显示其对气虚血瘀型脑梗塞神经功能损伤有显著改善作用。究其机制,该系列研究表明,方中所含的黄芪甲苷、毛蕊异黄酮和川芎嗪等成分可能是其主要活性成分,可通过下调Drp1和Fis1等分裂蛋白水平,上调融合蛋白Opa1,Mfn1和Mf2的表达,抑制线粒体过度分裂,促进线粒体融合,维持线粒体动力学稳态;而沉默Drp1则削弱脑泰方上述保护作用(见图3)。该研究为“说清楚,讲明白”中医益气活血法防治缺血性中风的现代原理提供了科学依据。
图3.脑泰方调节脑缺血再灌注损伤后Drp1诱导的线粒体动力学稳态重塑
经典中医理论认为,风、火、痰、瘀、虚是缺血性中风的核心病机,而往往忽略了不良行为方式和高强度精神压力易造成患者气滞血瘀,继而诱发中风。梅志刚教授根据临床经验,将行气活血的经典名方散偏汤用于治疗缺血性中风、脑小血管病和偏头痛等脑病并取得较好疗效。究其机制,本系列研究表明,SIRT1的下调削弱了其与RIP1的相互作用,促进坏死性小体的形成,进而加剧CIRI导致的坏死性凋亡,激活其下游信号PGAM5,并于丝氨酸637位点去磷酸化Drp1,推进线粒体分裂及功能障碍;而散偏汤可通过上调SIRT1水平,激活SIRT1-RIP1信号通路减轻坏死性凋亡,并抑制Drp1在丝氨酸637位点去磷酸化,有效缓解线粒体分裂及功能障碍(见图4)。该研究为CIRI精准防治提供了新策略,为临床推广应用散偏汤防治气滞血瘀型中风奠定了理论基础。
图4.散偏汤激活SIRT1-RIP1信号通路减轻CIRI细胞线粒体分裂与坏死性凋亡
上述研究成果分别由我校硕士生廖姿,博士生佘瑞宁(博士生田荷艳、硕士生孙费悦为共同第一作者)和本科生魏旋(本科生郭韩静为共同第一作者)等人主要完成,半岛手机版官网登录 为上述论文的第一通讯单位,梅志刚教授、葛金文教授以及张文丽副教授等为共同通讯作者,研究得到了国家自然科学基金项目、湖南省自然科学基金项目、国家中医药管理局青年岐黄学者培养计划项目,以及湖南省教育厅重点项目等支持。
该团队始终以立德树人为根本宗旨,秉持“传承精华,守正创新”育人理念,努力营造崇尚卓越学术成就的浓厚氛围,坚持把中医药原创思维和现代科技相结合,以新质生产力赋能中西医结合学科内涵建设,以高水平科研反哺高质量人才培养与输出。
值得一提的是,“SIRT1 alleviates mitochondrial fission and necroptosis in cerebral ischemia/reperfusion injury via SIRT1-RIP1 signaling pathway”一文,是我校在读本科生首次以第一作者在影响因子大于10分的国际知名期刊上发表的原创性论文,该研究曾获批2022年湖南省大学生创新创业训练计划项目立项,并于2024年第十届“全国大学生基础医学创新研究暨实验设计论坛”总决赛中斩获“金奖”及“最佳团队合作奖”(见图5)。
图5.“全国大学生基础医学创新研究暨实验设计论坛”总决赛获金奖证书及省级大创项目结题证书
原文链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163724004495
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0891584925000371
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/mco2.70118